0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱 PD-1，AK105
研究所處階段 II
研究目的 主要目的： 評(píng)價(jià)AK105治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的抗腫瘤活性。 評(píng)估AK105治療PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的抗腫瘤活性。 次要目的： 評(píng)價(jià)AK105在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 評(píng)價(jià)AK105治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的免疫原性。 評(píng)價(jià)AK105治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的安全性和耐受性。 評(píng)估鼻咽癌血液中EBV-DNA表達(dá)與抗腫瘤應(yīng)答情況的相關(guān)性。
1 簽署書(shū)面知情同意書(shū)。 受試者必須按照主管部門(mén)和研究機(jī)構(gòu)的指南簽署IRB/IEC批準(zhǔn)的知情同意書(shū)并署上日期。知情同意書(shū)必須在進(jìn)行任何方案相關(guān)程序（不屬于受試者常規(guī)醫(yī)療的部分內(nèi)容）之前簽署。受試者必須愿意而且能夠遵守日程表規(guī)定的訪視、治療方案、實(shí)驗(yàn)室檢查，及遵守研究的其他要求。
2 入組時(shí)年齡 ≥ 18周歲，≤70周歲，男女均可
3 東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）體能狀況評(píng)分為0 或 1
4 預(yù)期生存期 ≥ 3個(gè)月
5 組織病理學(xué)確診的非角化性分化型或未分化型鼻咽癌
6 不適合接受根治性的局部治療
7 既往接受過(guò)一線含鉑化療失敗（單藥或聯(lián)合）以及二線接受過(guò)單藥或聯(lián)合化療治療失敗的IVb期 [中國(guó)鼻咽癌分期2017版（2008鼻咽癌分期修訂專家共識(shí)）] 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。治療失敗的定義：接受化療治療中或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。既往對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌全身系統(tǒng)治療不超過(guò)3個(gè)方案。對(duì)于既往接受過(guò)新輔助化療、同步放化療、或輔助化療的受試者，如果自上次治療結(jié)束后 6 個(gè)月內(nèi)即發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，則該治療方案將被視為針對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌的一種全身系統(tǒng)治療方案。所有因藥物不耐受而改變治療方案的不算做治療失敗。
8 至少有一個(gè)可測(cè)量病灶（根據(jù) RECIST 1.1），接受過(guò)放療等局部治療的病灶不可以視為靶病灶
9 同意提供既往存檔的腫瘤組織樣本（需入組前3年內(nèi)組織樣本)或者進(jìn)行活檢以采集腫瘤病灶組織（FFPE組織塊或至少5 張未染色的FFPE 病理切片）送往中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 PD-L1免疫組織化學(xué)（IHC） 檢測(cè)（優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本）。計(jì)劃用于活檢的腫瘤病灶不得用作評(píng)估疾病的靶病灶，除非沒(méi)有其他適合活檢的病灶，并且用于活檢的病變最長(zhǎng)直徑 ≥ 2 cm。如果沒(méi)有3年內(nèi)存檔的腫瘤組織樣本，經(jīng)研究者判斷活檢可能會(huì)增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員討論后，可收集3年以外的存檔腫瘤組織樣本。
10 通過(guò)以下要求確定良好的器官功能 （開(kāi)始研究治療前2周內(nèi)不允許使用任何血液成分及細(xì)胞生長(zhǎng)因子支持治療）： a) 血液學(xué)：i. 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值A(chǔ)NC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ；ii.血小板計(jì)數(shù) ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ；iii.血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b)腎臟： i.血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 計(jì)算值 ≥ 50 mL/min c)肝臟： i.血清總膽紅素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；對(duì)于肝轉(zhuǎn)移或有證據(jù)證實(shí)/懷疑患吉爾伯特病的受試者，TBil ≤ 3× ULN ii.AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的受試者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN d) 凝血功能： i.國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和活化部分凝血活酶時(shí)間 ≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在接受抗凝劑治療，并且在篩選時(shí)凝血參數(shù)（PT/INR和APTT）處在使用抗凝劑治療的預(yù)期范圍內(nèi)）。
11 具有生育能力的女性受試者必須在首次用藥前3天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)（如無(wú)法進(jìn)行血清妊娠檢查，可用尿液妊娠檢查），且結(jié)果為陰性。如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開(kāi)始采取2種可接受的有效避孕方法（見(jiàn)表 5），且必須同意持續(xù)使用這些防范措施直至研究藥物末次給藥后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。有生育能力的女性是指未經(jīng)手術(shù)絕育（即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)或全子宮切除術(shù)）或未絕經(jīng)的女性（絕經(jīng)的定義為無(wú)替代醫(yī)學(xué)原因的前提下至少連續(xù)12個(gè)月停經(jīng)，血清促卵泡激素水平在絕經(jīng)后女性的實(shí)驗(yàn)室參考范圍之內(nèi)）。高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）的避孕方法?？山邮艿挠行П茉蟹椒ㄈ绫?5所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，有生育能力的女性受試者還必須單獨(dú)使用激素避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠。
12 如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開(kāi)始至末次給藥后的第120天采取有效的避孕方法。男性受試者的具有生育能力的女性伴侶在整個(gè)研究期間同樣采用有效的避孕方法。
1 在AK105首次給藥前4周內(nèi)參加過(guò)試驗(yàn)性藥物的研究或接受過(guò)研究治療或使用過(guò)試驗(yàn)性器械。
2 同時(shí)入組另一項(xiàng)臨床研究，除非其為一項(xiàng)觀察性（非干預(yù)性）臨床研究或干預(yù)性研究的隨訪期（定義為首次用藥時(shí)間距離前一項(xiàng)臨床研究末次用藥時(shí)間達(dá)4周以上或該研究藥物的5個(gè)半衰期以上，以最長(zhǎng)為準(zhǔn)）
3 在 AK105 首次給藥前4周內(nèi)接受最后一次放療或抗腫瘤治療（化療、靶向治療、免疫治療、用于控制癌癥的中草藥或腫瘤栓塞術(shù)等）。AK105首次給藥前6周內(nèi)接受亞硝基脲或絲裂霉素C治療。允許控制癥狀進(jìn)行的局部姑息性放療，但必須在AK105 首次給藥前至少2 周完成治療，并且沒(méi)有計(jì)劃對(duì)相同病灶進(jìn)行額外放療。
4 既往接受過(guò)任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對(duì) T 細(xì)胞共刺激或檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動(dòng)劑（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。
5 入組前5年內(nèi)患有其他活動(dòng)性惡性腫瘤。局部可治愈癌癥（表現(xiàn)為已治愈）除外，如基底或皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。
6 患有活動(dòng)性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之內(nèi)不需系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全緩解，成人后無(wú)需任何干預(yù)的受試者，或所患疾病在無(wú)外部觸發(fā)因素的情況下不會(huì)復(fù)發(fā)。
7 活動(dòng)性或既往記錄的炎癥性腸病（如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉）。
8 在研究藥物給藥前14天內(nèi)需要使用皮質(zhì)類固醇（> 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他免疫抑制藥物進(jìn)行全身治療的受試者。以下除外： a)如果沒(méi)有活動(dòng)性自身免疫性疾病，允許使用吸入性或局部使用類固醇和劑量＞10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療。 b)生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量未超過(guò)10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素。 c)糖皮質(zhì)激素作為超敏反應(yīng)的預(yù)防用藥（如CT檢查前用藥）。
9 HIV檢測(cè)陽(yáng)性者
10 已知原發(fā)性免疫缺陷病史
11 已知患有活動(dòng)性肺結(jié)核（TB）的病史。懷疑有活動(dòng)性TB的受試者，需檢查胸部X線、痰液以及通過(guò)臨床癥狀和體征排除。
12 已知異體器官移植史和異體造血干細(xì)胞移植史
13 入組前6個(gè)月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管的病史
14 受試者入組前4周內(nèi)檢查發(fā)現(xiàn)有壞死性病灶，研究者判斷有大出血風(fēng)險(xiǎn)
15 已知有間質(zhì)性肺病的病史
16 首次給藥前4周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括但不局限于伴有需要住院治療的并發(fā)癥、敗血癥或嚴(yán)重肺炎
17 需接受全身治療的活動(dòng)性感染
18 未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超過(guò)500 IU/mL的HBV攜帶者、或活動(dòng)性的丙型肝炎患者應(yīng)排除。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，經(jīng)治療且穩(wěn)定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入組。對(duì)于 HCV 抗體陽(yáng)性的受試者，僅在HCV RNA 檢測(cè)結(jié)果呈陰性的情況下，才有資格參與研究。
19 在 AK105首次給藥后的 30 天內(nèi)（由研究者決定）有重大外科手術(shù)計(jì)劃者，或尚未從既往手術(shù)中完全恢復(fù)。允許進(jìn)行局部手術(shù)（如全身性端口的放置、空芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術(shù)在研究治療藥物首次給藥時(shí)的至少 24 h之前完成
20 入組前存在腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、軟腦膜疾病或活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移。有中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移受試者AK105首次給藥前必須已經(jīng)接受治療并達(dá)到無(wú)癥狀（如無(wú)神經(jīng)功能障礙，癲癇或其它典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癥狀和體征）并且符合以下要求的受試者可以納入： a) 無(wú)同時(shí)進(jìn)行的治療（包括但不限于手術(shù)、放療和/或皮質(zhì)類固醇） b) 在接受最后治療后，有影像學(xué)證據(jù)顯示在AK105首次給藥前至少4周內(nèi)無(wú)CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)展 c) 已經(jīng)停止全身性激素治療大于2 周。
21 伴有未控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
22 未得到控制的并發(fā)疾病，包括癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協(xié)會(huì)功能分級(jí)確定的3或4級(jí)）、未得到控制的高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、控制不佳的心律失常、急性或正患有心肌缺血的證據(jù)、重度活動(dòng)性消化性潰瘍病或胃炎，或會(huì)限制受試者依從研究要求或影響受試者提供書(shū)面知情同意能力的精神疾病/社會(huì)狀況。入組前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)任何動(dòng)脈血栓栓塞事件，包括心肌梗死、腦血管意外或或短暫性腦缺血發(fā)作，有深靜脈血栓、肺栓塞或其它任何嚴(yán)重血栓栓塞的病史。
23 既往抗腫瘤治療毒性未緩解，定義為毒性未恢復(fù)至NCI CTCAE v4.03 0 級(jí)或 1 級(jí)，或入選/排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。對(duì)于發(fā)生不可逆毒性且預(yù)期研究藥物給藥后不會(huì)加重的受試者（例如聽(tīng)力損失），在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會(huì)被納入研究。對(duì)于患有 ≤ 2 級(jí)神經(jīng)病變的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，將逐例評(píng)價(jià)。放療引起的遠(yuǎn)期毒性，經(jīng)研究者判斷不能恢復(fù)的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會(huì)被納入研究。
24 在 AK105 首次給藥前的 30 天內(nèi)接種了活疫苗或減毒疫苗，或計(jì)劃在研究期間接種活疫苗或減毒疫苗。
25 已知對(duì)其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的病史。
26 已知對(duì) AK105 制劑的任何成分過(guò)敏。
27 已知有精神類藥物濫用、酗酒或吸毒史。
28 妊娠期或哺乳期女性。
29 研究者認(rèn)為可能會(huì)導(dǎo)致接受研究藥物治療有風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)⒏蓴_研究藥物的評(píng)價(jià)或受試者安全性或研究結(jié)果解析的任何狀況。
