0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱(chēng) Atezolizumab
研究目的 1.評(píng)價(jià)Atezolizumab治療未接受過(guò)治療且不能手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的安全性和耐受性；2.評(píng)價(jià)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存時(shí)間(OS) 、總緩解率(ORR) 、臨床獲益率(CBR) 、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR) 、至緩解出現(xiàn)時(shí)間(TTR);
1.簽署知情同意書(shū)
2.男女不限，年齡≥18歲
3.組織學(xué)檢查證實(shí)局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC（中心實(shí)驗(yàn)室檢查確定人表皮生長(zhǎng)因子2 [HER2]、雌激素受體[ER]和孕激素受體[PR]表達(dá)缺乏）且不適于手術(shù)治療的患者 a) HER2陰性是指由中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估為下列情況之一：根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）-美國(guó)病理學(xué)家指南（CAP）的指導(dǎo)原則，IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/原位雜交(ISH)-（ISH-是指HER2與CEP17的比率<2.0）（Wolff et al.2013） b) 根據(jù)ASCO-CAP的指導(dǎo)原則，ER和PR陰性是指經(jīng)采用IHC分析，表達(dá)激素受體的細(xì)胞<1%（Hammond et al.2010）。
4.適合接受紫杉烷單藥治療
5.既往未接受過(guò)針對(duì)不能手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的化療或靶向全身治療（包括內(nèi)分泌療法）既往因疾病轉(zhuǎn)移而接受放療者可參與本研究。對(duì)放療的最短洗脫期沒(méi)有規(guī)定，但在隨機(jī)化前，患者應(yīng)已從放療的影響中恢復(fù)；既往接受過(guò)針對(duì)早期乳腺癌（eBC；新輔助或輔助治療）的化療，但在隨機(jī)化前已經(jīng)結(jié)束化療≥12個(gè)月者，可參與本研究。僅中國(guó)人群：只要末次給藥發(fā)生在隨機(jī)分組前至少2周，則允許接受具有已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的中藥進(jìn)行癌癥治療。
6.在隨機(jī)化前≤3個(gè)月內(nèi)采集的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤組織塊（優(yōu)選）或至少25張未染色切片，并附有相應(yīng)病理報(bào)告，若適用。a) 對(duì)于未染色切片少于25張（但不得低于17張）的患者，與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可同意其參加研究；b) 在特殊情況下，經(jīng)與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員討論，在隨機(jī)分組前>3個(gè)月采集腫瘤樣本的患者可參與本研究。；c) 腫瘤組織必須具有高質(zhì)量的腫瘤細(xì)胞總量和腫瘤活細(xì)胞含量，并且在入選前必須由中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)HER2、ER、PR和PD-L1表達(dá)。腫瘤組織不能用于中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的患者不具有合格性；d) 如果遞交多個(gè)腫瘤標(biāo)本，至少一個(gè)標(biāo)本可用于評(píng)估PD-L1，則患者具有合格性，并且將使用入選前最新樣本測(cè)量的PD-L1評(píng)分作為患者分層的PD-L1評(píng)分：i. 可接受的樣本包括深部腫瘤組織針芯活檢樣本（在臨床可行的情況下，1芯以上），皮膚、皮下或粘膜病變的切除式活檢、切開(kāi)式活檢、打孔式活檢或鉗式活檢樣本；ii. 不接受細(xì)針穿刺樣本、刷涂樣本、胸腔積液細(xì)胞沉淀樣本、骨轉(zhuǎn)移樣本、以及灌洗樣本；iii. 骨轉(zhuǎn)移灶中獲取的腫瘤組織不適合做PD-L1表達(dá)評(píng)價(jià)，因此不接收此類(lèi)活檢樣品
7.東部腫瘤協(xié)作小組（ECOG）體力狀況評(píng)分：0或1
8.預(yù)期生存時(shí)間≥12周
9.根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)定義的可測(cè)量病灶（注：既往照射病灶只有從放療時(shí)已明確記錄該位點(diǎn)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，才可作為可測(cè)量病灶。）
10.具備充足的血液學(xué)和終末器官功能，定義為給予首次研究治療（第1療程，第1天）前2周內(nèi)獲得的下列實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：a) 絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）≥1500 細(xì)胞/μL（第1療程第1天前2周內(nèi)，未進(jìn)行粒細(xì)胞集落刺激因子[G-CSF]支持治療）；b) 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥500/μL；c) 血小板計(jì)數(shù)≥100000/μL（第1療程第1天前2周內(nèi)未輸注血小板）；d) 血紅蛋白≥9.0 g/dL；為達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，患者可輸血或接受促紅細(xì)胞生成素治療。；e) 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和堿性磷酸酶≤2.5×正常值上限（ULN），但以下除外：i.有肝轉(zhuǎn)移記錄的患者：AST和ALT≤5×ULN；ii.確診肝轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者：堿性磷酸酶≤5×ULN；f) 血清膽紅素≤1.25×ULN；已知患有Gilbert綜合征且血清膽紅素水平≤3×ULN的患者可以入選。；g) 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）≤1.5×ULN；這僅適用于未接受抗凝藥物治療的患者；接受抗凝藥物治療的患者應(yīng)接受穩(wěn)定劑量，并且INR不高于目標(biāo)治療范圍。；h) 肌酐清除率計(jì)算值（CrCl）≥30 mL/min（Cockcroft-Gault公式
11.篩選期人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）陰性檢測(cè)。
12.篩選期乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陰性檢測(cè)。
13.篩選期乙肝核心抗體（HBcAb）陰性檢測(cè)，或篩選期HBcAb陽(yáng)性檢測(cè)后進(jìn)行乙肝病毒（HBV）DNA陰性檢測(cè)。
14.篩選期丙肝病毒（HCV）抗體陰性檢測(cè)，或篩選期HCV抗體陽(yáng)性檢測(cè)之后進(jìn)行HCV RNA陰性檢測(cè)。應(yīng)僅在HCV抗體檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者中進(jìn)行HCV RNA檢測(cè)。
15.育齡婦女必須同意在治療期間采用年失敗率≤1%的避孕方法，或保持禁欲（避免異性性交），并持續(xù)至atezolizumab/安慰劑末次給藥后至少5個(gè)月，或持續(xù)至紫杉醇末次給藥后至少6個(gè)月。如果已絕經(jīng)婦女但尚未達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)（閉經(jīng)時(shí)間連續(xù)12個(gè)月，除絕經(jīng)外無(wú)其他原因）、并且未接受過(guò)絕育手術(shù)（卵巢和/或子宮切除），則定為具備生育能力婦女失敗率≤1%/年的避孕方法包括雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)、男性絕育法、可抑制排卵的激素避孕藥、釋放激素的宮內(nèi)節(jié)育器和含銅宮內(nèi)節(jié)育器。根據(jù)臨床試驗(yàn)時(shí)間、患者偏好和正常的生活方式評(píng)價(jià)節(jié)欲可靠性。定期禁欲（如推算日歷法、排卵期法、癥狀體溫避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中斷都是不可接受的避孕方法。
16.有生育能力婦女在開(kāi)始研究藥物治療前7天內(nèi)的血清妊娠試驗(yàn)結(jié)果必須為陰性
17.對(duì)于男性患者：同意禁欲（避免異性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，規(guī)定如下：a) 其女性伴侶有生育能力或女性伴侶懷孕的男性患者，治療期間和末次給予紫杉醇后至少6個(gè)月內(nèi)必須保持禁欲或采用避孕套避孕措施。男性患者在此期間禁止捐精b) 根據(jù)臨床研究時(shí)間、患者偏好和正常的生活方式評(píng)價(jià)節(jié)欲可靠性。定期禁欲（如推算日歷法、排卵期法、癥狀體溫避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中斷都是不可接受的避孕方法
1.手術(shù)和/或放療不能有效治療的脊髓壓迫，或者無(wú)證據(jù)表明既往診斷和治療的脊髓壓迫在隨機(jī)分配前疾病已經(jīng)穩(wěn)定至少2周
2.已知患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，無(wú)癥狀性CNS轉(zhuǎn)移已接受過(guò)治療且符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)時(shí)除外： a) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的可測(cè)量病灶 b) 僅發(fā)生幕上和小腦轉(zhuǎn)移（即，未轉(zhuǎn)移至中腦、腦橋、延髓或脊髓） c) CNS疾病目前無(wú)需皮質(zhì)類(lèi)固醇治療（允許使用穩(wěn)定劑量的抗驚厥藥） d) 在隨機(jī)分配前7天內(nèi)未進(jìn)行立體定向放射治療或前14天內(nèi)未進(jìn)行全腦放療 e) 完成CNS定向治療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出血證據(jù) 注：如果在篩選期掃描時(shí)檢測(cè)到患者出現(xiàn)新的無(wú)癥狀CNS轉(zhuǎn)移，則必須接受放射治療和/或CNS轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)。治療后，如果患者滿足上述所有其他標(biāo)準(zhǔn)，則具有合格性
3.軟腦膜病灶
4.無(wú)法控制的胸腔積液、心包積液或腹水（注：留置導(dǎo)管的患者允許入組，如PleurX？）
5.無(wú)法控制的腫瘤相關(guān)疼痛 a) 需要麻醉性止痛藥治療的患者必須在進(jìn)入研究時(shí)已有穩(wěn)定的止痛治療方案 b) 若有適合姑息性放療的癥狀性病灶（如骨轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移侵犯神經(jīng)），應(yīng)在隨機(jī)分配前完成治療。患者應(yīng)從之前的放療作用中得到恢復(fù)。無(wú)最短恢復(fù)期要求 c) 無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性病灶，如果其進(jìn)一步生長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致功能障礙或頑固性疼痛（如沒(méi)有表現(xiàn)出脊髓壓迫的硬膜外轉(zhuǎn)移），若適合，應(yīng)在隨機(jī)化前考慮局部區(qū)域性治療
6.無(wú)法控制的高鈣血癥（>1.5 mmol/L [>6 mg/dL]離子鈣或血清鈣[未校正白蛋白]>3 mmol/L[> 12 mg/dL]或校正后血清鈣> ULN），或具有臨床意義的（癥狀性）高鈣血癥 a) 接受地舒單抗的患者必須中止地舒單抗治療，并在研究期間換用雙磷酸鹽類(lèi)藥物治療。b) 雙磷酸鹽類(lèi)藥物治療僅為防止骨骼事件和不具有臨床意義（有癥狀）的高鈣血癥病史的患者可入選本研究
7.隨機(jī)分配前5年內(nèi)有除TNBC外的惡性腫瘤病史，但轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)，且經(jīng)治療后預(yù)期可痊愈的惡性腫瘤除外（如已適當(dāng)治療的宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或I期子宮癌）
8.妊娠或哺乳期婦女，或計(jì)劃在研究期間妊娠的婦女
9.有證據(jù)顯示存在未控制的重大合并癥，該合并癥可能會(huì)影響患者對(duì)研究方案的依從性，或影響對(duì)研究結(jié)果的解讀，包括重要的肝臟疾?。ㄈ绺斡不?、未控制的重要癲癇疾病，或上腔靜脈綜合征）
10.患有嚴(yán)重的心血管疾病，如紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心臟疾?。á蚣?jí)或更高）或隨機(jī)分配前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死、不穩(wěn)定性心律失?；虿环€(wěn)定型心絞痛 a) 已知左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<40%的患者從本研究中剔除 b) 已知患有冠狀動(dòng)脈疾病、不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的充血性心力衰竭或LVEF< 50%的患者，必須接受主治醫(yī)生認(rèn)為最佳的穩(wěn)定治療方案治療，必要時(shí)可咨詢心臟病專(zhuān)家
11.存在研究者認(rèn)為具有臨床意義的心電圖（ECG）異常，包括至少兩次連續(xù)ECG證實(shí)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度或Ⅲ度心臟傳導(dǎo)阻滯、既往心肌梗死證據(jù)或Fridericia公式校正的QT間期（QTcF）>470 ms
12.隨機(jī)分配前兩周內(nèi)患過(guò)需要抗生素治療的嚴(yán)重感染，包括但不限于需要住院或經(jīng)靜脈用抗生素的感染，如菌血癥或重癥肺炎
13.隨機(jī)分配前4周內(nèi)接受過(guò)大型手術(shù)，或預(yù)期將在研究期間接受大型手術(shù)（以診斷為目的的手術(shù)除外）。注：放置中央靜脈通路導(dǎo)管（例如，靜脈輸液管或類(lèi)似裝置）不是大型外科手術(shù)，因此是允許的
14.開(kāi)始研究治療前30天內(nèi)接受其他研究性治療
15.患者不能理解本地語(yǔ)言版的患者報(bào)告結(jié)局（PRO）問(wèn)卷
16.具有對(duì)嵌合或者人源化抗體或者融合蛋白產(chǎn)生重度過(guò)敏反應(yīng)、速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或者其他超敏反應(yīng)的病史
17.已知對(duì)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞生產(chǎn)的生物制品或Atezolizumab制劑任何成分具有超敏反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)
18.自身免疫性疾病病史，包括但不限于重癥肌無(wú)力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸病、抗磷脂綜合征相關(guān)的血管血栓形成、韋格納肉芽腫、干燥綜合征、格林-巴利綜合征、多發(fā)性硬化癥（MS）、血管炎、腎小球腎炎等。（注：本研究允許納入接受穩(wěn)定劑量甲狀腺激素替代治療的具有自身免疫相關(guān)甲狀腺功能減退的患者，以及接受穩(wěn)定劑量胰島素治療的患有可以控制的1型糖尿病患者。）
19.既往接受過(guò)同種異體干細(xì)胞或者實(shí)體器官移植
20.有特發(fā)性肺纖維化（IPF，包括肺炎）病史、藥物性肺炎病史、機(jī)化性肺炎病史（即，閉塞性細(xì)支氣管炎、隱源性機(jī)化性肺炎），或篩選期胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺炎證據(jù)。（注：照射野出現(xiàn)放射性肺炎[纖維化]病史的患者可參與本研究。）
21.HBV抗病毒治療的現(xiàn)行療法
22.活動(dòng)性肺結(jié)核
23.隨機(jī)分配前4周內(nèi)接種減毒活疫苗，或估計(jì)研究期間需要接種減毒活疫苗 注：患者必須同意在隨機(jī)分配前28天及治療期間及Atezolizumab/安慰劑末次給藥后5個(gè)月內(nèi)不接種流感減毒活疫苗（如FluMist@）
24.既往接受過(guò)CD137激動(dòng)劑、抗PD-1或抗PD-L1治療性抗體或免疫檢查點(diǎn)靶向藥物治療
25.隨機(jī)化前4周內(nèi)接受過(guò)全身免疫刺激劑治療（包括但不限于干擾素或白介素[IL]-2）或仍處于治療藥物的5個(gè)半衰期內(nèi)（以時(shí)間較長(zhǎng)者為準(zhǔn)）
26.隨機(jī)分配前2周內(nèi)，接受過(guò)全身免疫抑制藥物治療（包括但不限于皮質(zhì)類(lèi)固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗腫瘤壞死因子[TNF]制劑），或預(yù)期需要在試驗(yàn)期間接受上述類(lèi)型治療的患者可入組本研究 b) 具有靜脈造影劑變態(tài)反應(yīng)史，并需要使用類(lèi)固醇進(jìn)行預(yù)治療的患者必須采用MRI實(shí)施基線和后期腫瘤評(píng)估 c) 使用糖皮質(zhì)激素（≤10 mg口服潑尼松或同等藥物）治療慢性阻塞性肺疾病的患者、鹽皮質(zhì)激素類(lèi)（如氟氫可的松）治療直立性低血壓的患者，和使用低劑量糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充劑治療腎上腺皮質(zhì)功能減退的患者可以入組 d) 在試驗(yàn)期間，允許使用≤10 mg地塞米松或等效的其它全身用皮質(zhì)類(lèi)固醇作為紫杉醇預(yù)治療用藥，以避免嚴(yán)重的超敏反應(yīng)
27.外周靜脈通路差
28.根據(jù)研究者的判斷，在篩選前12個(gè)月內(nèi)使用違禁藥物或酗酒
29.根據(jù)研究者的判斷，其他任何可妨礙患者安全參與和完成研究的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)疾病或臨床實(shí)驗(yàn)室檢查異常
30.有紫杉醇或與其所用溶劑相同的其它藥物超敏反應(yīng)史（聚氧乙烯蓖麻油）
